ANALİZ - Pandeminin davetsiz ve kalıcı misafirleri: Varyantlar

İSTANBUL (AA) - ABDULLAH UÇAR - Kovid-19 pandemisinin ikinci yılına yaklaşıyoruz. "Pandemi ve koronavirüs nedir?" sorusuyla başlayan bir eğitim ve öğretim döneminden geçti küresel toplum. Pandemi, gündelik hayatımızın içine o kadar girdi ki enfeksiyon kontrol önlemleri, FFP maskeler, toplumsal bağışıklık, R0, RT, antikor titresi, antijen, mRNA, solunum hijyeni ve daha nice teknik kavram gündelik konuşmalarımızın bir parçası haline geldi. Pandeminin ne zaman ve nasıl biteceği ise iki yıldır popülaritesini hala koruyan bir soru olarak duruyor.

Bu soruya cevap arayan bilim insanlarının üzerinde en çok mutabık kaldığı husus ise pandeminin ancak aşılarla sonlanabileceği. Bu sebeple pandemiyle proaktif mücadelenin en önemli yanı da yeni aşıların geliştirilmesi oldu. Tarihte eşi benzeri görülmemiş iş birliği ve devasa yatırımlar nihayet meyvesini verdi ve mucize sayılabilecek kadar kısa bir sürede Kovid-19 aşıları ufukta göründü. Üstelik bir değil, pek çok çeşit ve türde aşı üretildi. Çok uzun süreler, bütçeler ve nitelikli emek gerektiren aşıların bir yıl içinde geliştirilmiş olması, pandeminin sonlanacağına dair ümitleri de artırmış, dünya genelinde bir aşılanma seferberliği başlamıştı. Aşılamaların en hızlı yapıldığı İsrail ve İngiltere’de vaka sayılarındaki hızlı düşüşler, bu ülkeleri izleyen diğerlerinin rahat bir nefes alabilmesini sağlamıştı. Tam da ufukta kara görünmüşken ve ülkeler pandemi sonrasına hazırlanmışken bilim insanlarının beklediği ancak küresel toplumun pek hazır olmadığı bir sürpriz karşımıza çıktı: Varyantlar!

- Mevcut durum

Varyantların ortaya çıkışı ile İsrail ve İngiltere’de düşmekte olan vaka sayıları, beklenmedik şekilde bir süre sonra tekrar artışa geçti. ABD’de vaka sayılarında beklenenden daha fazla artışlar görülmeye başlandı. Geçen temmuz ayında ABD’deki tüm vakaların yüzde 80’i delta varyantından oluşuyordu. Artan vaka sayıları sebebiyle Endonezya ve diğer Asya ülkelerinde sağlık sistemleri çöktü, hastanelerde oksijen kıtlığı baş gösterdi. Tunus’tan Güney Afrika’ya kadar Afrika kıtasındaki ölümler bir hafta içinde yüzde 40 artış gösterdi. Uluslararası Para Fonunun (IMF) yayımladığı raporda varyantların 2025 yılına kadar 4,5 trilyon dolar (yani Türkiye’nin gayrı safi milli hasılasının 6 katı) zarara sebep olabileceği açıklandı.[1]

Avrupa’da normalleşme sürecinde olan bölgelerde kısıtlamalar yeniden devreye girdi. İki doz aşılanan kişilerin artık maske takmasına gerek olmadığını söyleyen ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC), söylemini güncelleyerek varyantlara karşı maske kullanımının önemini vurguladı. Bilim insanları, mevcut aşıların yeni varyantlara karşı etkili olup olmadığını sınamak için tekrar laboratuvarlarında sabahlamaya başladı.

Gelişmelerin baş döndürücü hızla yaşandığı bu ortamda gündemi takip edebilmek ise toplum için bir başka büyük soruna dönüşmüş durumda. Oluşan devasa bilgi yığını içinden konuyu anlamamızı kolaylaştıracak nitelikli bilgileri ayıklamak için bu yazıda varyantları masaya yatırdık. Bu yazıda “varyant nedir, mutasyon nedir, virüsler neden mutasyon geçirir, varyantlar bulaş hızını artırır mı, aşılara ve tedavilere karşı direnç oluşturur mu, uyguladığımız testler varyantları tespit edebilir mi, varyantlarla baş etmenin yolları neler olabilir, varyantların olduğu bir ortamda pandemi nasıl sonlanabilir?” gibi pek çok soru için güncel bilimsel literatürü tarayarak cevaplar aradık.

- Bir varyantın doğuşu ve yaşam döngüsü

Öncelikle varyantın ve mutasyonun ne olduğunu, nasıl ve neden oluştuğunu daha iyi anlamak için virüse yakından bakmak, virüsün genetik kodunda bir seyahate çıkmak gerekiyor.

Bakteriler, mantarlar ve parazitler, virüslere göre daha gelişmiş yaşam formları ve insan hücrelerine gerek duymadan üreme kabiliyetine sahipler. Fakat virüsler, kendilerini kopyalayarak üremek ve çoğalmak için kendi genetik kodlarını kopyalayabilecek donanıma sahip olmadıklarından insan bedenine girer girmez ilk iş olarak taç şeklinde yüzeylerini saran proteinlerle (Spike protein) hücrelerimize tutunuyorlar. Bu tutunma işlemi kolay olmuyor, bu sırada hücrelere tutunamayan pek çok virüs bağışıklık sistemimiz tarafından yok ediliyor. Tutunmayı başaran virüsler, hücre zarını eriterek kendi genetik kodlarını bizim hücrelerimizin içine bırakıyorlar. Hücre içine giren genetik kodu kendi kodu sanan hücremiz, hemen kodu okuyarak gereken proteinleri sentezliyor. Ayrıca virüsün genetik kodu da kopyalanıyor. Üretilen yeni parçalar ve adeta fotokopisi çekilen yeni kodlar bir araya geliyor ve hücremizin içinde pek çok sayıda virüs üretilmiş/kopyalanmış oluyor.

İşte tam da virüsün genetik kodunun kopyalanması sırasında bazı kopyalama hataları meydana geliyor. Bu hatalar, bir mektubun aynısını başka bir kağıda yazarken yapılan harf/hece/kelime hatalarına benziyor. Bu hatalar “mutasyon” olarak anılıyor. Örneğin, virüsün hücrelere tutunmasını sağlayan yüzey proteininin şeklini belirleyen genetik kodda bir hata oluşuyor ve proteinin şekli değişikliğe uğruyor. Bu mutasyonların çok büyük çoğunluğu yaşamla bağdaşmayan virüs türleri ortaya çıkarıyor ve çoğu tür hücrelere tutunamayarak yok oluyor. Ancak virüsler milyonlarca, milyarlarca ve hatta katrilyonlarca kez kopyalama işlemine girdiğinde meydana gelen pek çok mutasyondan biri virüsün yüzey proteinini öyle bir dönüştürüyor ki yeni protein hücrelerimize daha iyi tutunur hale gelebiliyor.

Bu senaryoda, virüs yeterli sayıda çoğalma denemesi yaptığında oluşan mutasyonlardan biri yaşama tutunuyor ve çoğalmaya başlıyor. İşte yaşamla bağdaşan bu yeni tür için “varyant” ifadesi kullanılıyor. Çoğalma yeteneğine sahip olmayan türlerin yok olup bu kabiliyete sahip yeni türlerin çoğalmasıyla “doğal seçilim” gerçekleşiyor. Virüs bu şekilde “evrim” geçiriyor. Ortaya çıkan yeni türler de çoğalmaya çalışırken sürekli mutasyona uğruyorlar ve bu sebeple yepyeni varyantlar ortaya çıkıyor. Bir varyant dünya üzerinde tek bir bölgede ortaya çıkabildiği gibi farklı kıtalarda eş zamanlı da evrim geçirerek ortaya çıkabiliyor. Bu durum “yakınsak evrim” şeklinde isimlendiriliyor.

- Varyantların izlemi

Dünyada gelişmiş ülkeler sürekli olarak Kovid-19 hastalarından numuneler alarak virüslerin genetik kodlarını inceliyor ve mutasyonların gelişimini izliyor. Pek çok farklı ülkede yapılan incelemelerin sonuçları Tüm İnfluenza Verilerinin Paylaşımı Küresel İnisiyatifi (GISAID), Pango ve Nextstrain adlı kuruluşların veri tabanlarında toplanıyor ve tüm dünyaya sunuluyor. Şu ana kadar tespit edilen varyant türü sayısı Pango veri tabanında bin 571. Yani dünya üzerinde dolaşan bin 571 farklı alt türde koronavirüs var. Bu türlerin listesini ve hangi alt türün hangi üst türden oluştuğunu "https://cov-lineages.org/" web sitesinden izlemek mümkün.

Pandeminin başından itibaren üretilen tedavi metotları, test yöntemleri, aşılar bu türlerin büyük çoğunluğu için hala etkili ve bu alt türlerin çoğu fazladan bir tehdit oluşturmuyor. Ancak birkaç alt türde oluşan bazı mutasyonlar virüsün yüzey proteinini öyle değiştirdi ki bu alt türler insan hücrelerine daha iyi tutunabilir hale geldi. Hatta bu alt türlerden bazıları bazı tedavi metotlarımıza da dirençli. Bu sebeple her ülkenin kendi “genomik sürveyans” (virüs genom izlemi) sistemini kurması, kendi ülkesinde meydana gelen mutasyonları ve yeni varyantları tespit ederek elindeki verileri hızlı ve şeffaf olarak Dünya Sağlık Örgütüne (DSÖ) bildirmesi gerekiyor. Genomik sürveyans, askeriyedeki hudut gözlemcilerinin yaptığı işe tekabül ediyor. Böylece erken tespit edilen varyantlar için yeni aşı geliştirilmesi ve hızlı tedbir alınması imkanı devreye giriyor.

- Varyantların türleri ve kategorizasyonu

Bunca varyantın anlaşılabilir ve mücadele edilebilir şekilde kategorize edilmesi, pandemi mücadelesi için kritik öneme sahip. Bu sebeple DSÖ “Potansiyel Riskli (Variants of Interest)” ve “Riskli (Variant of Concern)” olmak üzere iki kategori belirledi. Bir varyantın potansiyel riskli kabul edilebilmesi için şu kriterlerden en az birini karşılaması gerekiyor: Bulaşıcılıkta artış, hastalık şiddetinde artış, ölümlülük oranında artış, hücrelere tutunma kabiliyetinde artış, hastalık semptomlarında değişiklik, testlerin, ilaçların ve aşıların etkinliğinde azalma.

Şu anda riskli kategoride 4 varyant mevcut: Alfa (B.1.1.7 - İngiltere), Beta (B.1.351 - Güney Afrika) , Gama (P.1 - Brezilya) ve Delta (B.1.617.2 - Hindistan) varyantı. Potansiyel riskli grupta ise Eta (Nijerya), Iota (ABD), Kappa (Hindistan) ve Lambda (Peru) varyantları olmak üzere 4 varyant var. CDC, ek bir kategori ile “çok riskli” grup da oluşturuyor. Bu gruptaki varyantların yukarıdaki kriterlerin çoğunda önemli değişikliğe sebep olması bekleniyor ancak henüz çok riskli kategoriye giren bir varyant yok. Görüldüğü üzere, bin 571 farklı varyant içinden sekizi tüm dünyanın pandemi mücadelesini sarsmaya yetiyor.

- Varyantların isimlendirilmesi

DSÖ, ortaya çıktıkları ülkelerin isimleriyle anılmaması ve o ülkelerin damgalanmaması için varyantları Yunan alfabesinin harflerinden oluşan takma isimlerle adlandırıyor. Varyantların gerçek isimleri ise soy ağaçlarına göre belirleniyor. Örneğin, Delta varyantının gerçek adı “B.1.617.2”, yani Türkçesiyle, “B alt türünün 1. alt türünün 617. alt türünün 2. alt türü”. Varyantların geçirdikleri mutasyonlar da kendine özgü bir yöntemle adlandırılıyor. Örneğin, "N501Y" mutasyonu dendiğinde, virüsün yüzey proteinini oluşturan alt parçalardan 501. parçada N (asparjin) yerine Y (Tirozin) aminoasiti geldiği ifade ediliyor. Yapılan son çalışmalara göre bir ay içinde yaklaşık iki kalıcı mutasyon gerçekleşiyor. Bu mutasyonların çoğu etkisiz olsa da içlerinden biri yeni bir varyantı ortaya çıkarma potansiyeli taşıyor.

- Varyantların bulaş hızı, klinik semptomlar ve aşı etkililiğine yönelik özellikleri

Bir varyantı hapse atılmış ve sürekli oradan kaçma planı yapan bir mahkum gibi düşünebiliriz. Bu hapishanenin duvarları ve parmaklıkları ise tanı tedavi metotları ve aşıları temsil ediyor. Virüsün çoğalmak ve üremek için kendini kopyalama işlemi bu hapisten kaçma hamlesini temsil ediyor. Milyarlarca insanın bedeninde katrilyonlarca kez kopyalanan virüs neticede sürekli yaşamla bağdaşan mutasyonlar kazanıyor. Yaşanan her mutasyon varyanta duvarlardan atlayabilecek, parmaklıklardan kaçabilecek kabiliyetler kazandırıyor. Örneğin, N501Y mutasyonu taşıyan varyantların bulaş hızı, ilk virüs türünden yüzde 50 daha fazla.

Beta varyantı orijinal virüsten bir buçuk kat, Delta varyantı ise iki kat daha bulaşıcı. Delta varyantı tam aşılı kişileri de enfekte edebiliyor, üstelik aşılı kişilerin de virüsü yaymasına sebep olabiliyor. İskoçya’daki bir çalışmaya göre Delta varyantı, aşısız kişilerde aşılılara göre iki kat daha fazla hastane yatışına sebep oluyor. Alfa varyantı, orijinal virüse göre daha az semptom oluştururken delta virüsünün daha fazla semptom oluşturduğu ve hastalık şiddetini artırdığı tahmin ediliyor.

- Güzel haberler de var

Varyantlarla ilgili en çok endişe edilen durum ise yeni varyantların oluşumu ile aşıların etkisiz hale gelmesi. Yapılan çalışmalar, özellikle delta virüsüne karşı aşıların bulaşı azaltma etkililiğinin azaldığını gösteriyor. Bunun yanı sıra iki güzel haber var: İlki, bazı varyantlara karşı aşıların etkililik oranları orijinal virüse karşı daha düşük ancak aşılar tüm varyantlara karşı hastane yatışı ve ölümü önleme açısından hala etkili. İkinci iyi haber ise büyük emeklerle geliştirilen mRNA aşı teknolojisi sayesinde yeni varyantlara karşı yeni aşı üretmek için birkaç aylık çalışma yetiyor, her yıl yenilenen grip aşılarının aksine tüm aşı geliştirme süreçlerinin tekrar edilmesi gerekmiyor.

Yapılan testlerin yeni varyantları tespit edip edemediği de yoğun şekilde araştırılan bir konu. Bu konudaki güzel haber, testlerin tüm varyantlara karşı hala etkili olduğu yönünde. Yapılan testlerin kapsam alanını aşabilen bir varyant hala yok. Ancak testler yakaladığı virüsün hangi varyant olduğunu henüz belirleyemiyor, bunun için özel analizler gerekiyor.

- Varyant oluşum sıklığı

Esasen bizler varyantlara pandemi öncesinde de maruz kalıyorduk. Örneğin, grip virüsünü aldığımızda vücudumuz ona karşı bağışıklık geliştirse de virüsün hızla yeni varyantlar oluşturması sebebiyle her sene hatta yıl içinde birkaç kez tekrar grip olabiliyorduk. Bu durum, grip virüsünün de sürekli varyant oluşturmasından kaynaklanıyor. Pandemi için verilebilecek güzel haber şu ki koronavirüsler, grip virüsleri kadar hızlı varyant oluşturmuyor. Bu durum, pandemiyle mücadele edebilmek için bilim insanlarına ve yöneticilere çok büyük bir imkan sağlıyor.

- Varyant oluşumunu artıran ve azaltan durumlar

Virüsün çoğalmasını yavaşlatmak, varyant oluşumu önleyen temel mekanizma. Virüslerin çoğalmasını yavaşlatan en etkili araç ise aşılar. Aşılı bireylerde virüs yeterince çoğalamadığı için varyant olasılığı çok azalıyor. Aşısız bireyler ise virüsün çoğalıp yeni varyant oluşturabileceği, yukarıdaki metafora göre, “hapishaneden kaçabileceği” bereketli toprakları temsil ediyor.

Virüsün çoğalmasını önleyen etkili yollardan biri de hasta olmamak. Bunun için maske, mesafe, el temizliği, solunum hijyeni hala kritik önem taşıyor. Ek olarak, başarılı bir filyasyonla hasta kişilerin ve temaslıların erken izolasyonu varyant oluşumunu yavaşlatıyor. Kalabalık ortamlar da yine virüs için birer varyant fabrikası. Bağışıklık sistemi zayıf olup enfekte olan, uzun süre tedavi gören kişilerin bedenleri varyant oluşumu için en ideal ortamlar. Bu kişilerde pek çok tedavi yöntemi de denendiğinden virüs bizlerin ürettiği tüm metotları tanıma ve test etme, bu metotları aşacak yeni varyantlar üretme fırsatı buluyor. Özellikle uzun süre plazma tedavisi gören kişilerde virüslerin plazma içindeki antikorları erken tanıyabileceğinden ve bu antikorları etkisiz kılacak yeni varyantlar üretebileceğinden endişe ediliyor.

Varyant üretimini artıran en önemli hususlardan biri de küresel aşı eşitsizliği. Elinde fazla aşı bulunan ülkeler, faydalı olduğuna dair henüz yeterli kanıt olmamasına rağmen vatandaşlarına ek aşılar yapmaya başladı. Ek aşıların sadece yetersiz immun yanıt oluşması durumlarında (örneğin, yaşlı popülasyonda, Sinovac uygulanan toplum kesimlerinde, immun yetmezliği olan kişilerde) yapılması öneriliyor. Bunlar haricinde az gelişmiş ülkelerde bir doz aşı oranının yüzde 15’in altında olması, bu ülkeleri birer varyant fabrikasına dönüştürüyor. Az gelişmiş ülkelerin aşılanmaması sebebiyle oluşacak varyantlar ise gelişmiş ülkelerin yaptıkları tüm aşılamaları boşa çıkarabilecek güçlü varyantların oluşması için risk oluşturuyor.

Bu sebeple arkada kimse kalmaksızın yol almak gerekiyor. Gelişmiş ülkelerin ellerindeki aşıları gönüllü değil, zorunlu olarak paylaşması gerekiyor. Aksi halde aşılanmamış toplumlarda ortaya çıkacak varyantların yeni pandemiler başlatması yüksek ihtimal. Bu bağlamda DSÖ, gelişmiş ülkelere ek aşılamadan vazgeçmeleri ve Kovid-19 Aşıları Küresel Erişim Programı (COVAX) girişimini destekleyerek az gelişmiş ülkelerde aşılama oranlarını artırmak için çağrı yapıyor.

Pandemi, aşılar ve varyantlar arasında bir yarış. Aşılama hızı varyant oluşum hızından daha geride kaldığı sürece pandeminin bittiği günlerin ancak ufukta gözüken bir serap olduğunu söyleyebiliriz. Diğer taraftan, aşılama hızı artar ve varyant oluşum hızını geçerse ufukta karayı görmek mümkün.

[Tıp doktoru ve aile hekimi olan Abdullah Uçar, aynı zamanda İstanbul Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı’nda doktora öğrencisidir]

[1] https://www.nature.com/articles/d41586-021-02219-w